محاربة الفيروسات بالفيروسات؟ يقدم "محرك الجينات" استراتيجية جديدة للتغلب على العدوى

إذا لم يتمكن جهازك المناعي أو الأدوية من إيقاف العدوى الفيروسية، فلماذا لا تضع الفيروس في مواجهة نفسه؟ هذه هي الفكرة الاستفزازية التي تسعى العديد من المختبرات إلى تحقيقها. إنهم يدرسون ما إذا كان إدخال فيروسات معدلة وراثيًا عمدًا إلى الأشخاص المصابين بأقاربهم الطبيعيين يمكن أن “يدفع” جينًا غريبًا إلى تلك الفيروسات التي تقضي في النهاية على العدوى.

لم يتمكن أي مختبر من القضاء على العدوى في الحيوانات بهذه الطريقة حتى الآن، ولكن أظهرت مجموعة الآن أن ذلك ممكن من الناحية النظرية. تعمل هذه المحركات المسماة بمحركات الجينات على تسخير محرر الجينوم كريسبر لإجراء جراحة وراثية تعمل على تسريع انتشار الجين عبر النسل. حتى الآن، حظي العلماء بأكبر قدر من الاهتمام لإضافة محركات الجينات إلى الحيوانات، مثل القوارض والبعوض، للتحكم في أعدادها. ولكن في نسخة أولية الأسبوع الماضي، أبلغ الفريق عن إنجاز مماثل مع فيروس الهربس -1 (HSV-1). عندما تم تلقيح فيروسات الهربس المهندسة وغير المعدلة في الفئران، أدى محرك الجينات إلى تحويل ما يصل إلى 90٪ من الفيروسات - وربما يكون ذلك كافيا لمنع عدوى HSV-1 من التسبب في أعراض مثل قروح البرد المؤلمة. نجحت المجموعة الثانية في وضع محركات الجينات في فيروس HSV-1 الذي ينمو في الخلايا المصابة في أطباق المختبر.

إن عمل محرك الجينات الفيروسي لا يزال بعيدًا عن علاج شخص مصاب. فلا أحد يعرف، على سبيل المثال، ما هو نوع التعديل الوراثي الذي يجب أن ينشره الدافع للقضاء على العدوى. لكن علماء آخرين يرون إمكاناتها. تقول ريبيكا شابيرو، عالمة الأحياء الدقيقة الجزيئية بجامعة جيلف، التي أجرت تجارب على تحفيز الجينات في الفطريات، إن الدراسات الجديدة «مقنعة». “هذا يفتح الكثير من السبل المثيرة لاستخدام هذه الأنواع من تقنيات محرك الجينات لتعديل المجموعات الفيروسية، وربما استخدامها كعلاجات جديدة.”

لقد طور الباحثون محركات الجينات في الغالب في الحيوانات التي تتكاثر جنسيًا. لقد أنشأوا إناثًا أو ذكورًا معدلين وراثيًا تزيد احتمالات نشرهم الجين إلى نسلهم عن 50%، وهي الفرصة المندلية النموذجية بأن يرث السليل متغيرًا جينيًا معينًا. تهدف معظم التجارب إلى نشر تعديلات تقتل النسل أو تجعله عقيمًا، وهي استراتيجية محتملة لمكافحة الآفات. ومع ذلك، لم يتم تنفيذ مثل هذا العمل إلا في المختبرات حتى الآن، بسبب المخاوف من أن إطلاق الحيوانات المزودة بمحركات الجينات يمكن أن يكون له عواقب وخيمة، مثل القضاء على نوع كامل عن طريق الخطأ أو إيذاء الحيوانات غير المستهدفة.

على عكس البشر، لا تمارس الفيروسات الجنس مع بعضها البعض عن طريق خلط الجينات عندما تتكاثر. إنهم ببساطة يأمرون الخلايا المصابة بقراءة جيناتها وإنتاج فيروسات جديدة. ولكن إذا أصابت عدة فيروسات خلية واحدة - كما يحدث مع فيروسات الهربس - فإنها غالبًا ما تفعل شيئًا أقرب إلى الجنس، حيث تقوم بتبادل التسلسلات الجينية بشكل عشوائي داخل النواة. وتؤدي “إعادة التركيب” هذه إلى ذرية فيروسية تنشر الجينومات الجديدة، ويختطف محرك الجينات هذه العملية الطبيعية لإدخال وتعزيز التغيرات الجينية التي قد تؤدي في نهاية المطاف إلى تعطيل مجموعة كاملة من الفيروسات.

تعد فيروسات HSV-1، وHSV-2، والفيروس المضخم للخلايا البشرية (hCMV)، وفيروس إبشتاين-بار، وفيروسات الهربس الأخرى مرشحة جذابة بشكل خاص للتعامل مع محرك الجينات لأنها يمكن أن تسبب عدوى كامنة مدى الحياة تشتعل بشكل دوري وتسبب مرضًا مصحوبًا بأعراض. يمكن لبعض الأدوية أن تقلل من إعادة تنشيط الفيروس، ولكن في الأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة، غالبًا ما تفشل هذه الأدوية وتنتشر فيروسات الهربس، مما يؤدي إلى إتلاف أجزاء كثيرة من الجسم وحتى التسبب في الوفاة. وهذه مشكلة خاصة لدى الأشخاص الذين لم يتم علاجهم بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية أو يتلقون عمليات زرع الأعضاء أو نخاع العظم.

قبل ثلاث سنوات، أثبت عالما الفيروسات ماريوس والتر وإريك فيردين في معهد باك لأبحاث الشيخوخة أن محرك الجينات قد يكون ممكنا في فيروس الهربس. لقد أظهروا في تجارب زراعة الخلايا أن فيروسات الخلية المضخمة للخلايا المزودة بمحرك جيني مبني على تقنية كريسبر يمكنها نشر المحرك إلى فيروسات مضخمة للخلايا أخرى في الخلايا المصابة. يتكون محرك الجينات بشكل أساسي من ترميز التسلسل الجيني لمكوني كريسبر: إنزيم قطع الحمض النووي المعروف باسم Cas وRNA الموجه الذي يوجه الإنزيم إلى مكان محدد في الجينوم الفيروسي، حيث ينكسر، مما يتيح نسخة من الجينوم. الكاسيت الجيني كريسبر-كاس يُدخل نفسه بنفسه. وقد ربط الباحثون جينًا لعلامة الفلورسنت بالمجمع حتى يتمكنوا من تتبع المحرك حيث يؤدي التفاعل المتسلسل إلى نشره إلى المزيد من فيروسات الهربس.

كما أشارت الدراسة أيضًا إلى أن محرك الجينات يمكن أن يقلل، إن لم يكن القضاء، على التجمعات الفيروسية. يقوم الحمض النووي الريبي الموجه بنقل محرك الأقراص إلى داخل جين فيروسي محدد. لم يتم اختيار الهدف في الواقع لعرقلة الفيروس، ولكن الجين قام بتشفير بروتين يحمي العامل الممرض من الهجوم المناعي. وعندما أدى إدخال الجين إلى تعطيله، أدى ذلك إلى خفض مستويات البروتين الواقي وجعل الفيروس أكثر عرضة للخطر.

ولم تحظ الدراسة، التي ظهرت في مجلة Nature Communications في سبتمبر 2020، باهتمام كبير. يقول والتر، الذي كان باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه في مختبر فيردين، وانتقل منذ ذلك الحين إلى مختبر كيث جيروم في مركز فريد هاتشينسون للسرطان: “إن نشر ورقة بحثية أثناء حدوث جائحة مع فيروس آخر ليس طريقة رائعة لإشعار الناس بذلك”.

يتذكر فيردين أن الباحثين القلائل الذين قرأوه كانوا متشككين، وتساءلوا عما إذا كان محرك الجينات الفيروسي سيشل ما يكفي من الفيروسات لتقليل عدد السكان بشكل ملموس. “إحدى الحجج التي سمعناها هي: “أوه، لن يكون لديك ما يكفي من الفيروسين معًا في نفس الخلية لجعلها تعمل بالفعل”. يُظهر زملاؤه الآن أن محرك الجينات يمكنه نشر الجينات عبر جزء كبير من التجمعات الفيروسية في الفأر، على الأقل في بعض الأنسجة المصابة.

ينظر والتر وفيردين إلى عملهما على أنه تجربة إثبات للمفهوم، كما يفعل فريق بقيادة عالم الفيروسات داي هونغ شنغ من جامعة الطب الجنوبية في الصين وزملاؤه، والذي يصف نجاح زراعة الخلايا باستخدام محرك الجينات HSV-1 في الرابع من ديسمبر/كانون الأول. النشر في bioRxiv. ويشير داي إلى أنه في مزارع الأنسجة، عملت محركات الجينات HSV-1 بشكل أفضل من محركات hCMV. ويقول: “إن محرك الجينات في فيروس HSV-1 انتشر بشكل مطرد وبسرعة لا يمكن تحقيقها باستخدام فيروس hCMV”.

لكن تجربة الفئران تشير إلى أن محرك الجينات HSV-1 يحتاج إلى التحرك بشكل أسرع. وكما هو موضح من خلال الجين الواسم الفلوري الذي يحمله، انتشر الدافع بمعدلات مختلفة عبر مناطق جسم الفئران، وكان الاختلاف أكثر وضوحًا في الدماغ: في القشرة، انتشر الواسم إلى 25% من الفيروسات، في حين انتهى به الأمر. في ما يصل إلى 90% من الفيروسات الموجودة في جذع الدماغ. ومع ذلك، يقول والتر إن النتائج تشير إلى أن التكنولوجيا قد تساعد الناس يومًا ما. ويقول: “لديك ما يكفي من العدوى المصاحبة التي تحدث في الجسم الحي حتى يصبح محرك الجينات شيئًا يمكننا استخدامه”.

يؤكد جميع الباحثين المشاركين على أن محركات الجينات لفيروسات الهربس ليست جاهزة للاختبارات على البشر. يخطط والتر لإجراء تجارب مستقبلية على النماذج الحيوانية، على أمل إظهار ما إذا كان محرك الجينات يمكنه قمع عدوى HSV-1 المزمنة بما يكفي لمنع إعادة التنشيط والمرض.

يرى بريت جلاونسينجر، عالم الكيمياء الحيوية بجامعة كاليفورنيا، بيركلي والمتخصص في دراسة فيروسات الهربس، أن هذا المفهوم واعد، لكنه يحذر من أن الفيروسات المعدلة يمكن أن تسبب المرض بنفسها - خاصة لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة - إذا لم يضعف محرك الجينات بشكل كافٍ الفيروسات التي تستهدفها. ومع ذلك، فقد كتبت في رسالة بالبريد الإلكتروني: “إنني أتطلع إلى رؤية إلى أين سيصل هذا المجال!”

المصدر